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抗不安薬ベンゾジアゼピンの離脱症状を軽減する『他剤置換法』ってなに?精神疾患の治療薬

 

抗不安薬のベンゾジアゼピン系薬は、様々な精神疾患の治療薬として頻用されていますが、海外ではその高い依存性のため4週間以内に限定した使用期間を設けていることがほとんどと言われています。

 

しかし日本国内では数十年に渡る長期間投与も珍しくなく、離脱の際に症状の悪化や希死念慮などの危険性があり、問題となっています。

 

一方近年米研究の報告で、抗てんかん薬の『クロナゼパム』によってベンゾジアゼピン薬を置換することにより、離脱症状を少なく減薬できることが報告されており、日本ではジアゼパム置換により、比較的安全に離脱できることが報告されています。

以下では、その詳細について見て行きたいと思います。

 

ベンゾジアゼピンはなぜ辞めるべきなのか?

以下の症状の出現のため、ベンゾジアゼピンには服用リスクがあると言われています。

 

・長期使用によって、様々な副作用が出現する(記憶力および認知力の低下、感情鈍麻、抑うつ、不安の増大、身体症状、依存など)

・数週間~数ヶ月の常用で、耐性ができ、効果が無くなる。

・耐性ができると、服用中でも離脱症状が出現する。

 

⇒ベンゾジアゼピンについて、長期使用は不適当であり、一般に2~4週間にのみ限って処方されるべきと結論づけられています。(英国医薬品安全委員会・英国精神医学会:1988年・1992年)

 

置換方法の詳細について

ベンゾジアゼピンは、長期服用で神経伝達物質GABAの代替機能を果たし、結果として脳内GABA受容体の数を減らし機能低下させます。この状態で突然離脱を行うと、神経系の過興奮が生じ、重篤な症状(痙攣発作、精神病性反応、急性不安状態)を引き起こすことがあり、また遷延性の離脱症状のリスクを増大させます。

 

このリスクを回避する方法として推奨されているのが『長時間作用型のベンゾジアゼピン』へ切り替えを行い、その後減量するという方法です。

 

短時間作用型のベンゾジアゼピンは、早く排出されるためピークと谷の変動が激しく、また服薬間に離脱症状に似た症状を生じ、渇望することが起こるといわれています。

 

一方で、長時間作用型では、置換方法に頻用されるジアゼパムでは血中濃度が半分に低下するのに8.3日(200時間)かかるため、変動が少なく、離脱症状が生じにくいといわれています。

 

<代表的なベンゾジアゼピン(抗不安薬)>

 

◆短時間作用型

クロチアゼパム(リーゼR)、エチゾラム(デパスR)

 

◆中時間作用型

 ロラゼパム(ワイパックスR)、アルプラゾラム(ソラナックスR/コンスタンR)、ブロマゼパム(レキソタンR)

 

◆長時間作用型

 ジアゼパム(セルシンR/ホリゾンR)、クロナゼパム(リボトリールR/ランドセンR)、クロキサゾラム(セパゾンR)

 

◆超長時間作用型

 ロフラゼプ(メイラックスR)

 

<減薬のペースについて>

具体的な減量ペースについては、まず各ベンゾジアゼピンをジアゼパム(セルシンR/ホリゾンR)に換算して考えます。基本的には、服用量が減るにつれ、減量もすこしづつゆっくり行うようにします。

 

・ジアゼパム換算50mg/dayまで⇒1-2週間ごとに10mg/dayのペースで減量

・ジアゼパム換算30mg/dayまで⇒1-2週間ごとに5mg/dayのペースで減量

・ジアゼパム換算20mg/dayまで⇒1-2週間ごとに2mg/dayのペースで減量

・中止まで、1-2週間ごとに1mg/dayのペースで減量

 

⇒離脱症状が出るかどうかは、個人差があるため、ペースが速すぎるという場合には、1~2週間を1~2ヶ月に延長することも考える。

 

例)減量に反応しやすい患者さんの例:

ワイパックス1mg/日(朝:0.5mg、夕:0.5mg)服用で、1週間ごとに0.25mgづつ減量したが、調子がおかしいため一度0.1mgの減量を1ヶ月間続け、その後もそのペースを守り1年掛けて終了した。

 

前述のように、減量ペースは個人によって変更することが望ましく、体調不良が起こった場合は、用量をいくらか戻して数週間調子を見ながら、再度減量を試みるという方法が必要です。

 

薬を止めるまでには数年掛かる場合もありますが、根気強くゆっくり・少量づつ減らしていくことが成功する方法と言われています。

 

疼痛治療薬『リリカ』の抗てんかん薬としての効果とは?

抗てんかん薬とは、脳の神経細胞が過剰に放電するのを抑制するという薬ですが、適応に関してはてんかんだけでなく、様々な精神疾患(双極性障害・強迫性障害など)にも有効として処方されています。

 

そして抗てんかん薬には分類されませんが、疼痛治療薬『リリカ』にも同じようにてんかんを抑える作用があり、脳が過剰に興奮することで生じる慢性疲労にも高い治癒効果があるとして、精神科でも処方される例が増加してきていると言います。

 

リリカは『ベンゾジアゼピン系』のような依存性を持つ?

リリカは、2010年6月に販売が開始され、販売開始当初は『帯状疱疹後神経痛』のみが適応となっていましたが、『末梢性神経障害性疼痛』や最近では『線維筋痛症に伴う疼痛』にまで適応が拡大されています。

 

特徴としては、カルシウム拮抗作用により、その下流に位置する興奮性の神経伝達(グルタミン酸/サブスタンスPなど)を抑制するという効果がありますが、その一方で付随作用としてGABA神経系を亢進させる『ベンゾジアゼピン』の特徴も有している可能性がある(=依存性が高い)という指摘が一部にあります。

 

また、欧州連合(EU)では、リリカは、部分てんかんや神経因性疼痛、全般性不安障害に対し、第二選択薬剤であると言われています。

 

リリカと『ガバペン』はどう違う?

リリカは抗てんかん薬である『ガバペン』と、作用機序において非常に類似性があると言われています。主な違いは以下となります。

 

■リリカは投与量に比例して、血中濃度が上がるが(=2倍投与で2倍の効果)、ガバペンは投与量が多くなるほど血中濃度が上がりにくくなる(=2倍投与でも2倍効果とならない)。

 

■この理由は、ガバペンは「アミノ酸トランスポーター」によって吸収され、生体利用率が下がるため(生体利用率:リリカ90%以上、ガバペン200mgで70%だが、1000mgで32%となる)。

 

リリカの抗てんかん薬としての効果は?

■リリカとジェイゾロフトの抗不安作用に関する比較試験(PMID: 26125277)

 

試験内容

SSRI又はSNRIで治療経験のある(寛解のなし)20-60歳男女の107人

 

 

結果

・どちらの薬共に良好な効果を示した。

・リリカの方が、ジェイゾロフトより効果発現が早かった(リリカ:1週目、ジェイゾロフト:最低14日後)

・副作用の程度は、どちらも同程度だった(約28%の患者で発現)

・副作用の持続時間は短期で、用量依存性だった

 

リリカは注意すべき副作用として、「注意力低下」があります。特に高用量では瞬時の反射能力が低下するとされていることから、薬の効きやすい高齢・発達障害の方では少量投与から開始することが望ましいとされています。

 

ベンゾジアゼピン系薬の長期服用による「健忘・記憶障害」はなぜ生じる?

ベンゾジアゼピン系薬は、長期服用をするべきでないとされていますが、その理由は記憶の障害が生じ、健忘状態や認知症症状の発現につながるためと考えられているためです。

 

ベンゾジアゼピンは海馬の活動性を障害する働きがあり、使用の際にはこの点についてよく知っておくことが必要です。

 

ベンゾジアゼピン健忘とは?

ベンゾジアゼピン系薬の使用によって「記憶の障害」が生じることは古くから知られており、当初セルシンが麻酔の前投薬として用いられた際に、手術中の出来事を覚えていなかったという報告があります。

 

研究が進むにつれて、ベンゾジアゼピン健忘には以下のような特徴があることがわかっています。

 

・前向性健忘(服用後の新たな情報への記憶障害が顕著で、服用前の記憶はよく再生される)

・抽象的で無意味なものほど忘れやすい(具象的・意味あるものほど記憶しやすい)

・短期記憶より長期記憶の方がより障害されやすい(ただ、他の研究では秒単位の短期記憶も障害されやすいとされている)

・単回・反復投与ともに記憶障害が生じる

 

最も記憶障害が現れやすい場面

1)服薬してから入眠するまでの間

2)入眠後なんらかの用があって起こされたとき

3)翌朝、目が醒めたあと数時間

 

⇒特にアルコールを同時に摂取すると、健忘症状を強めることが知られています。

 

特に健忘作用が強い薬剤の特性 

・受容体への親和性が強い

・力価の強い

・消失半減期が短かい

 

代表的な薬としてデパス・ハルシオンなどが挙げられます。

 

ベンゾジアゼピンによって健忘が生じる機序とは?

ベンゾジアゼピンは「抗不安・筋弛緩・催眠・鎮静(・抗けいれん)」作用がありますが、一方で前述のような健忘症状が出ることがあります。

 

 

その機序は、通常記憶の形成は、記憶回路の中枢である海馬においてアセチルコリン・グルタミン酸などの神経伝達物質が受容体にくっつくことで行われますが、ベンゾジアゼピンは海馬中心に分布している受容体にくっつくため、海馬の活動を抑え本来の情動抑制と同時に記憶機能の抑制も行ってしまうこととなります。

 

1)海馬にあるベンゾジアゼピン受容体に結合する

2)隣接しているGABA受容体を活性化させる

3)Cl-イオンの細胞内流入をすばやく増やし、抑制性の効果を産む

4)また、同時に興奮性神経伝達物質(セロトニン/ノルアドレナリン/ドパミン/アセチルコリン)も抑制する

 

健忘への対処法は?

日中にベンゾジアゼピン系薬を使用する場合でも、適切な用量においては、強く健忘作用が発現することはないとされていますが、高用量での服用が必要である場合にはメモを取る習慣をつけるなどある程度の注意が必要とされています。具体的には、睡眠薬として使用する場合には以下の点が重要と考えられています。

 

1)最少用量・最短期間(2~4週間程度が推奨)に限り使用する

2)服用後には速やかに就床する

3)アルコールと併用しない

4)重要な意思決定事項がある場合には服用しない

 

このように、ベンゾジアゼピン系薬は長期使用では健忘が生じる可能性があり、特に高齢である場合に注意が必要です。またその他の副作用として、奇異反応や反跳現象(不安・攻撃性がかえって強まる)などの報告もあり、出来る限り短期の使用に限ることが大切です。

 

もし、止むを得ず長期使用となる場合には、ベンゾジアゼピンの用量を減らして他剤で補う(抗不安:ルーラン/睡眠:ロゼレム・ベルソムラなど)などを考慮に入れることも推奨されています。)

 

発達障害の多様な二次障害に有効?!抗不安薬『リボトリール』について

薬物過敏性のある発達障害では、一般的な処方量でも副作用が出やすく、重い症状に対し十分な量の薬が使えないという難題があります。

 

ベンゾジアゼピン系の抗不安薬で、抗てんかん作用も持つ『リボトリール』は力価が抗不安薬の中で最も強く、半減期が長いことから、効き目がマイルドでありながら、0.5mg程度の少量で大きな安定作用を持つという特徴を持っています。

 

発達障害の二次障害は多様ですが(うつ病・躁うつ病・気分変調・全般性不安障害・強迫性障害など)、リボトリールはそれらの症状を総括的に対応できるため、非常に有用です。

以下では、その詳細について見て行きたいと思います。

 

リボトリールとは?

リボトリールの歴史は長く、1973年にラ・ロシュ社より販売されました。ベンゾジアゼピン系薬でありながら、1969年には、抗痙攣作用があることが認められ、抗てんかん薬としても使用されはじめます。

 

その後も動物実験や臨床現場で様々な症状に対する有用性が認められ、現在ではレム睡眠行動障害や双極性障害、不安障害への適用が多く、てんかん治療薬として使う例の方が珍しくなってきています。 

 

<効能>

・うつ病

・双極性障害

・病相頻発型感情障害(ラピッド・サイクラー)

・強迫性障害

・全般性不安障害

・社会不安障害

・パニック障害

・抗精神病薬による錐体外路症状

・皮膚感覚異常症

・疼痛

・耳鳴り

・REM睡眠行動障害

 

<作用機序>

GABA受容体の働きをよくすることで、Cl-イオン(塩化物イオン)の取り込みを増加させ、神経の興奮を抑制させます。

 

<脳への作用>

扁桃核~視床の刺激による脳波の発作発射を抑制する事が知られています。これはGABA受容体を介する作用で、ベンゾジアゼピン全体に見られる作用ですが、リボトリールは特に小量で効果的にこれを抑制します。

一方で大脳皮質への発作抑制作用は弱いとされています。

 

扁桃核から視床に至る部分大(脳辺縁系)は、情動と記憶に関連する部位であるため、数々の感情障害に対して効果を発揮します。

 

<主なベンゾジアゼピン系抗不安薬の強さ比較>

 

◆超短時間型

高力価

デパス

 

低力価

リーゼ

 

◆短時間型

高力価

ソラナックス・ワイパックス

 

低力価

セディール(非ベンゾジアゼピン薬剤)

 

◆中時間型

高力価

レキソタン

 

中力価

セルシン

 

低力価

セレナール

 

◆長時間型

高力価

リボトリール・メイラックス・レスタス・セパゾン

 

低力価

コントール

 

⇒超短時間型のものほど「切れ味がいい」、長時間型のものほど「マイルドな効き目」

⇒ 抗不安作用の強さの比率としては、

 

内となります。

 

(セルシン2mg

1

:リボトリール0.5mg

10

:デパス0.5mg

5

:ソラナックス0.4mg

4

:ワイパックス0.5mg

4

:メイラックス1mg

2.5

 

リボトリールはベンゾジアゼピンではありますが、その半減期の長さから依存性が比較的少ないとも言われています。他のベンゾジアゼピンの依存性が出ている場合、リボトリールに一度置換してから減量してみることもひとつの方法ではあります。 

 

精神科で処方される薬はどんな種類がある?~GABAに関わる薬(不安障害)

向精神薬には、大きく分けて5種類の薬(『抗精神病薬』『抗うつ薬』『抗てんかん薬』『抗不安薬』『睡眠薬』)があります。これらの薬が調整する脳の神経伝達物質は主に3つに分けられ、『モノアミン(セロトニン/ノルアドレナリン/ドーパミン)・アミノ酸・イオン』があります。

 

仮に、躁うつ病が発症するとすれば、その根本原因に近い順に(遺伝要素)⇒イオン系の異常⇒アミノ酸系の異常⇒モノアミン系の異常、であるという一説があります。

つまりは、イオン系に問題のある場合、下流のモノアミン(セロトニン等)のみにアプローチを行っても大きな効果は期待できないというものです。

 

下記では、GABA(アミノ酸)の調整に関わる薬についての簡略な解説を載せてみました。

 

鎮静系アミノ酸「GABA」に関わる薬

抗不安薬=全般性不安障害/不眠/アルコール依存症などに使われます。主に「ベンゾジアゼピン」と呼ばれる薬を指します。

 

■GABA(鎮静系アミノ酸)を増やし、これが間接的にCa+(興奮性イオン)を抑えます。

■Cl-(クロールイオン:鎮静させる)を促進させます。

 

上記の2つの物質は、全体的な脳の興奮を抑えます。不安があるとき、脳の「扁桃体」などの場所のCa+の増加が起こるので、これを抑制します。

 

また薬の作用時間と安全性の関係については、短時間作用型の薬(デパスなど)は依存を形成しやすくなるため、長時間作用型が安全とされています(ゆっくり薬が抜けていくので脳が錯乱せず、依存になりにくい。)

 

代表的な薬

作用時間

短時間作用型:リーゼ・デパス

中時間作用型:ワイパックス・ソラナックス・レキソタン

長時間作用型:セルシン・リボトリール・セパゾン

超長時間作用型:メイラックス  

 

抗不安作用の強さ(力価)

強い:デパス・ワイパックス・レキソタン・リボトリール

中程度:ソラナックス・セパゾン・セルシン・メイラックス

弱い:リーゼ

 

効果など

主な効果:

全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害など

 

その他:

4週間以上の連続投与は、精神依存や希死念慮を引き起こすリスクがある。特に短時間作用型の投与には注意が必要。/また筋弛緩作用による転倒注意。

 

上記のなかでも、作用時間が短く力価の強い『デパス』は依存を形成しやすく、また服用量も増加しやすいことから、安易な処方には注意が必要です。

 

 

疼痛治療薬「リリカ」は、慢性疲労や中枢性過敏(感作)症候群を改善させる?

末梢性神経障害性疼痛の治療薬である「リリカ」は、興奮性神経伝達物質である「グルタミン酸/サブスタンスP/ノルアドレナリン」を間接的に抑える作用があり、これらの物質は疼痛だけでなく精神の興奮も生じさせることから、精神科領域の疾患においても使用されることがあります。

 

精神領域へのリリカの効果・特性としては、(数名の精神科医の見解によれば)「高い不安抑制・穏やかな抗うつ作用」「温和な気分安定化作用(躁抑制効果はあまり期待できない)」「中枢刺激性の慢性疲労の緩和作用」などが挙げられています。

 

リリカは抗てんかん薬の「ガバペン」と同じくGABA類似物質で作用機序もほぼ同じですが、大量投与でも副作用が出にくいなど、使いやすさの面ではリリカが上回るという見解もあります。

 

リリカは慢性疲労にも効果がある?

慢性疲労の発生の機序としては、その一因に「中枢神経が何度も繰り返し刺激されることで、少しの刺激でも易興奮状態となること(=wind-up/キンドリング現象)」が関連しているという説があります。

 

繰り返される刺激とは、「自己免疫疾患やストレスによる繰り返しの神経の炎症」などが挙げられており、これによって痛覚閾値の低下が起こり、興奮性神経伝達物質(サブスタンスPなど)濃度の上昇、NMDA受容体の活性化が認められ、「中枢感作」と呼ばれる感覚刺激の中枢性の増幅が生じると考えられています。

 

またさらに、痛みを抑える経路である下行性疼痛抑制系はセロトニン・ノルアドレナリンなどが関与していることから、うつ病や遺伝的にモノアミンが低下状態にある場合、この抑制系が働きにくくなっているものと考えられています。

リリカは、これらを改善することで、中枢性の疼痛を改善するものと考えられています。

 

リリカは「不安・うつ」の改善にも効果がある?

■リリカの投与で不安・うつ関連の脳領域が改善したという臨床試験(Neuropsychopharmacology (2011) 36, 1466-1477;)

 

試験内容

健常者16名にリリカ50mg低用量投与と、200mg高用量投与、又は偽薬投与を行い、MRI画像による効果の比較を行った。

 

結果

・「左扁桃体・両側頭皮質」の信号が低下した

・「前部帯状皮質」の信号が増加した。

 

⇒不安・恐怖を司る扁桃体を低下させ、意思決定を司る帯状皮質を増加させたことは、不安・うつなどを改善させる可能性がある。

 

最後に

このように、リリカは中枢感作性の症状を抑える効果が期待できます。ただ一点気をつけたいのは「注意力低下」の副作用です。

 

高用量では反射的な注意力が低下することから、車の運転は避ける、また必ず少量投与から始めるなどの対策が必要となりそうです。

 

(photoby:http://pixabay.com/)

著者: カラダノート編集部

本記事は、2017-04-13掲載時点の情報となります。
記事内容について実行の際には、ご自身の責任のもと安全性・有用性を考慮してご利用いただくようお願い致します。


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